Porto Ercole, 1610. Michelangelo Merisi detto il Caravaggio, sorvegliato dal giovane servo muto Jerusalem, è agonizzante per la malaria su un letto, terreo e col volto ricoperto di cicatrici. Nell’agonia rivive le tappe fondamentali della sua vita: l'”acquisto” di Jerusalem, ancora bambino, dalla sua famiglia; l’arrivo a Roma, dove dipinge per strada e vende i suoi quadri, prostituendosi occasionalmente.

Malato, riceve in ospedale la visita del cardinale Francesco Maria del Monte, che lo prende sotto la sua protezione, e grazie al quale riceve la sua prima commissione importante: il Martirio di San Matteo. Per il ruolo del carnefice, ingaggia come modello il giovane Ranuccio, conosciuto in una taverna durante un combattimento organizzato: bello e affascinante, egli è fidanzato con Lena, prostituta. Anch’ella, ben presto, incomincia a posare per il pittore, e si stabilisce così una relazione a tre.

Nel frattempo, passando da un successo (e uno scandalo) all’altro, tra taverne, palazzi e corti, Caravaggio conosce il barone Giustiniani, mediante il quale avrà altre commissioni importanti, e sarà ricevuto direttamente dalla corte papale. È proprio durante una festa in Vaticano che Lena seduce il potente cardinale Borghese, nipote del papa; durante una seduta di posa, rivela di essere incinta di lui, e che ha intenzione di lasciare Ranuccio e il pittore.

Lena pochi giorni dopo sarà ritrovata annegata nel Tevere, e dell’assassinio sarà incolpato ed arrestato Ranuccio. Caravaggio, addolorato, prima adopera il cadavere della ragazza per il quadro La morte della Vergine, poi, mediante l’esecuzione di uno stupendo ritratto del papa, riesce a liberare l’amico. Non appena questi è scarcerato, rivela al pittore di aver ucciso Lena per amor suo. Caravaggio lo pugnala.

Il film si chiude con la morte e le esequie del pittore.